Resident Evil 6 переносит конфликт биологической угрозы на мировой уровень, когда К‑вирус стремительно распространяется по Северной Америке, Восточной Европе и Китаю. Игра сочетает масштабные эпизоды с жёсткими ситуациями выживания, где герои вынуждены принимать тяжёлые решения и действовать в условиях постоянной опасности. Атмосфера постоянно напряжена — от опустевших городов до заражённых полей боя — а сюжет постепенно раскрывает причины и масштабы заразы. Игра также подчёркивает человеческие последствия катастрофы, показывая, как разные сообщества и персонажи пытаются выжить и справиться с утратами.

Три самостоятельные, но переплетённые истории дают разные ракурсы на одну катастрофу — за Леона, Криса и Джейка вы играете с уникальными напарниками и стилями. Это обеспечивает разнообразие геймплея: от тактических перестрелок до кинематографичных боёв и драматичных сюжетных поворотов. Перекрестные эпизоды и общие события раскрывают персонажей глубже и создают чувство единой, масштабной угрозы. Кроме того, сюжетные линии предлагают эмоциональные моменты и неожиданные связи между героями, усиливая вовлечённость в историю.

К‑вирус порождает новых, опасных мутантов — от быстрых зомби до регенерирующих Дж'аво и устрашающих Куколок — что требует адаптации тактики и командной работы. Обновлённое управление, кооперация и режим «Наёмники» делают геймплей динамичным и насыщенным боевыми возможностями. Разнообразие врагов и приёмов поощряет экспериментирование со снаряжением и стилем боя, удерживая напряжение на протяжении всей кампании. Множество режимов и секретных материалов также добавляют реиграбельности и стимулируют исследование игровых уровней.
